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作者： Bitpie钱包最新版本app下载

2024-03-07 22:07:03

药明合联朱梅英博士：未来十年，XDC领域将进入百花齐放的时代！_腾讯新闻

药明合联朱梅英博士：未来十年，XDC领域将进入百花齐放的时代！

▎药明康德内容团队报道

2023年7月，生物医药行业资深科学家朱梅英博士在职业生涯上再次转身，加入了专注于提供生物偶联药物端到端CRDMO服务的公司——药明合联（WuXi XDC），并担任首席技术官（CTO）这一重要职位，负责药明合联偶联技术平台的不断创新和提升，打造全球领先的偶联工艺平台，赋能全球生物偶联药行业。

朱梅英博士曾先后在多家生物医药公司工作，领导并直接参与了超过25个生物药的1-3期临床开发。自2009年以来，她一直专注于新型

抗体偶联药物（ADC）的研发，其中有5个ADC项目获得了美国FDA的临床批件。此外，她还主持并领导了中国首个本土研发的ADC药物上市申报的CMC工作。她在ADC领域有十五年的工作经历，积累了大量从早期发现、工艺开发、临床生产到商业化生产全方位的深度经验。

“过去28年，我亲身参与并见证了单抗、融合蛋白、双特异性抗体和抗体偶联药物等生物药的发展历程，并在该领域积累和沉淀了丰富的经验。展望自己职业生涯的新未来，我希望自己能够站在一个更高、更宽的平台，充分利用自己学到的科学知识和在药企中积累的经验帮助更多的生物医药公司，开发出更多造福病患的创新疗法。而药明合联正是专注于为生物医药公司提供生物偶联药物的赋能平台，这和我的愿望非常一致。”谈及这次职业生涯的转变，朱梅英博士如是说道。

图片来源：药明合联提供

公开资料显示，药明合联成立于2021年，专注于为包括ADC在内的生物偶联药物（XDC）提供端到端的服务，服务范围涵盖抗体及其它蛋白中间体、毒素连接子、生物偶联药物原液及制剂的工艺开发和生产。根据公开资料显示，截至2023年6月底，药明合联已承接了110个ADC综合项目（包括抗体和ADC工艺开发和生产）。

当前，XDC已成为新药研发领域的前沿方向之一。ADC之外，还有哪些XDC值得期待？

作为一种新分子类型药物，XDC当前面临的研发和生产挑战都有哪些？

药明合联的技术和平台又有望解决其中的哪些难题？

带着这些问题，我们采访了药明合联的首席技术官朱梅英博士

。

医药观澜：首先祝贺您履新药明合联首席技术官这一重要职位。您是ADC领域的资深专家，从ADC发现到商业化都有很多经验，对于这次职场身份的转换，您是如何思考的？

朱梅英博士：

经过近30年工作，我也在思考接下来的职业生涯规划。展望职业生涯的未来，我希望可以利用自己在生物药领域积累的丰富经验，从“平台赋能者”角度来帮助更多的公司实现创新药开发的梦想，这正是药明合联作为全球新药研发赋能者的目标，所以就选择加入了药明合联。在药明合联CTO这个职位上，我将负责公司偶联技术平台的不断创新和提升，打造全球领先的偶联工艺平台，并领导药明合联在海外的CMC管理团队，保障客户的项目在保质保量的前提下，能够以最快的速度进入临床或者商业化申报，为合作伙伴的新药研发保驾护航。

医药观澜：药明合联的主要业务领域是包括ADC在内的生物偶联物（XDC）。在您看来，XDC当前的研发现状是怎样的？它们有望解决疾病治疗中的哪些难题？

朱梅英博士：

XDC中的“X”既代表着未知，也代表着无限的可能。随着技术的发展和创新，XDC的边界也在被不断拓展。通过对传统意义上的ADC药物进行靶点、抗体创新，毒素连接子创新，以及偶联技术创新，目前已经涌现出来许多新型的偶联药物，包括抗体放射型同位素偶联物（ARC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC，包括抗体-siRNA偶联物）、抗病毒偶联药物（AVC）、多肽药物偶联物（PDC）等。

现阶段，XDC类药物仍以ADC为主。目前ADC主要聚焦的适应症是癌症，而前述的ARC、AOC、PDC等新型药物的出现拓展了XDC的适应症范围。癌症之外，这类药物还有望给心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕见病等患者带来治疗选择。

医药观澜：您认为，当前XDC在开发和生产中面临的主要挑战有哪些？药明合联的技术和平台有助于解决其中的哪些挑战？

朱梅英博士：XDC产品（包括ADC）是大分子和小分子组合而成，涉及非常多的学科以及各种不同的技术背景。一个主要的挑战是工艺方面，包括抗体工艺及小分子工艺遇到的挑战，偶联工艺本身的复杂性和敏感性带来的挑战，以及偶联物的不稳定性所引发的药物有效性及安全性的挑战，这些都大大增加了XDC产品工艺开发的难度及工作量，对技术人员的技能和经验要求更高。另外，由于高活、高毒的特性，ADC的生产对厂房设备设施有着非常严格的要求，同时对员工的培训防护也有特别的要求，一次性投入建设生产抗体、小分子、偶联物、制剂的厂房不仅成本高，而且风险大。

对目前XDC行业用到的绝大部分偶联技术，药明合联的技术团队都研究并优化过，而且把这些技术和经验平台化，为合作伙伴提供服务，这就从技术层面上减少了从头开发所需要的大量时间，提高了开发效率和成功率。同时，药明合联可以提供一套完整的从新药发现、临床前研究、CMC开发生产（包括抗体、小分子、ADC、制剂）、临床申报到商业化生产的一站式服务，简化并高效地帮助全球合作伙伴开发高质量包括ADC在内的生物偶联药物。由于供应链的缩短和各功能块的高效整合，从蛋白质的DNA合成到ADC的临床申报（IND），药明合联通常仅需15个月即可完成，时间大幅缩短。此外，药明合联具有的创新WuXiDAR4™技术平台，可以改善ADC的均一性，从而提高ADC的有效性及安全性。

医药观澜：您如何看待“合作”在生物医药创新生态中的作用和影响？具体到XDC研发领域，您认为行业应该如何构建、利用和加速合作，来促进创新？

朱梅英博士：生物医药行业的发展离不开产业链上下游各方的合作。以抗体药物为例，该领域的发展就是各个领域相互支持、相互合作的结果。在上世纪90年代，大家刚开始开发抗体的时候，表达量非常低，生产成本很高。过去三十年中，得益于分子生物学等科学领域的发展，以及抗体生产各环节工艺技术的进步和优化，今天抗体的表达量已得到大幅提高，生产成本也随之下降。

与传统的抗体类药物相比，XDC类药物的研发难度系数很高，作用机理和生产工艺更加复杂，技术壁垒也高，几乎没有一家公司可以独立完成所有的药物研发和生产工作，所以更需要行业之间的紧密合作，以加速这类药物的研发和创新。药明合联的目标就是希望通过建设开放式、一体化的偶联药物技术平台，加速和变革全球偶联药的发现、开发和生产进程。截至2023年6月30日，药明合联已赋能全球近304家合作伙伴加速研发和生产生物偶联药，完成和在进行中的综合ADC项目（从抗体到ADC制剂）高达110个，赋能完成了47个ADC项目的IND申报，且有16个处于2/3期临床试验的项目。我们相信通过资源的合理利用、协同分工，行业一定可以大大加速XDC产品的研发进程，使它们早日造福更多病患。

医药观澜：在XDC领域，您认为未来10年有望迎来哪些变革性的突破？

朱梅英博士：首先，对于ADC，我依然非常看好。虽然目前已有十多款ADC获批上市，惠及了很多血液癌症、实体瘤等患者，但每种疗法都有其局限性。随着对肿瘤生物学理解的加深，新靶点的出现、连接子技术的创新，以及更多具有不同作用机制的药物的出现，我相信行业可以开发出具有更好的有效性和安全性的ADC，为那些尚无法从现有ADC获益的患者以及那些对现有ADC产生耐药性的患者提供新的治疗选择。

ADC之外，我比较看好的一类新疗法是AOC。目前已有多种siRNA获得了FDA批准，siRNA的发展也得到了越来越多研究人员的关注，但是siRNA递送系统的设计是临床应用的关键问题，它们面临着血清稳定性短、膜通透性低以及缺乏组织选择性等挑战。受ADC概念的启发，抗体-siRNA偶联物（AOC）已成为一种靶向siRNA药物递送的潜在载体。这类疗法能够给siRNA的递送提供靶向性，并延长药物在体内的半衰期，提高其在血清中的稳定性和膜通透性，从而带来更好的疗效和安全性。目前全球已有几家公司在进行AOC类药物的研究，进度最快的已进入2期临床。

ARC是另外一类非常有潜力的偶联药物，这类疗法增强了放射性药物的靶向性，不仅可以用于疾病的精准诊断，还可以用于疾病的治疗。此外，多肽药物偶联物、抗病毒偶联药物等XDC也非常具有潜力。总体而言，我认为未来十年在XDC领域有很多进展值得期待。

医药观澜：您如何看待当前全球医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？

朱梅英博士：在抗体药物领域，一个备受关注的创新方向是双特异性抗体。双抗可以靶向两个不同的靶点，因此可以产生更好的药效，同时规避一些安全性。另外，双抗也可以用来作为ADC的一个载体，提高ADC的疗效和安全性。此外，ADC和免疫疗法的联用也会是一个趋势。已有非常多的临床试验数据证明，ADC联合免疫疗法（PD-1/PD-L1抑制剂等）非常有效。所以，医药领域的创新，除了分子机制的创新，也会有临床上的联合用药创新。但无论是哪种形式的创新，大家的目标都是一致的，就是让药物的疗效更好，让病人能够得到更好的医治。

医药观澜：作为创新药领域的资深人士，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？

朱梅英博士：众所周知，创新药，尤其是XDC创新药，研发上下游的产业链条很长，很难有一家公司可以建立所有的研发和生产体系。在各方面资源有限的情况下，我认为生态圈各方之间应该术业有专攻，做自己最擅长的事情。创新药公司聚集能量研发出更多好药，一体化平台型公司利用工艺平台优势、放大能力优势、生产能力优势、以及质量体系合规优势加速推进到临床或商业化。大家相互交流和合作，通过优势互补，强强联手，加速创新药的研发和商业化进度，使它们早日问世，救治更多的病患。

ADC、PDC、SMDC……这些偶联技术将如何进一步发展？看看这些专家怎么说_腾讯新闻

ADC、PDC、SMDC……这些偶联技术将如何进一步发展？看看这些专家怎么说

传统的化疗手段除手术外，治疗肿瘤的主要方法通常为铂类药物、烷化剂及紫杉醇类等细胞毒分子。虽然这些化疗药物可有效阻止或减缓恶性肿瘤生长，以至如今仍被广泛作为临床一线治疗方案使用，但是很大一部分化疗药物并不具备靶向识别肿瘤细胞的能力，通常伴有全身毒性，有较大不良反应。

如何在降低副作用的同时提高疗效？偶联药物技术或许是一个解决方式。通过偶联技术，在细胞毒分子基础上，将其与具有肿瘤靶向性的成分偶联，产生一个由多个分子链接在一起的复合物，制成细胞毒分子靶向治疗药物，可有效解决上述问题。

偶联技术的关键在于特定靶向衍生化的蛋白质、DNA、RNA及碳水化合物等新型靶向分子的开发。偶联技术在肿瘤治疗、疾病诊断、高效筛选等方向具有广泛应用，是一个拥有广阔前景的研究领域。

其中，偶联药物是近年来发展的热门领域。说到偶联药物，人们提得最多的是抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）。

但除了抗体偶联外，多肽（peptide-drug conjugate，PDC，多肽偶联药物）、核酸适体（aptamer-drug conjugate，ApDC，核酸适体偶联药物）和聚合物（polymer-drug conjugate，聚合物偶联药物）与毒性分子的偶联物在介导药物靶向递送中均有良好且广阔的应用前景。

今天，我们就来详解如今发展如火如荼的ADC，共话冉冉升起的PDC，以及了解和展望其它新兴偶联药物。

ADC：百年厚积薄发，这发“魔术子弹”市场超百亿美元

说到偶联药物，怎能不说ADC？

这项古老的药物研究技术可以追溯到一百多年前。

1913年，诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出使用抗体靶向治疗疾病的“魔术子弹”（magic bullet）概念。该理论表明，借助这些“子弹”可将药物输送到特定部位，被认为是ADC的最初设想。

ADC发展历程，根据公开资料整理

发展至今，ADC研究历史已过百年。技术也几经更替，目前为止，ADC研发历程已经到第三发展阶段。

三代ADC发展对比，根据公开资料整理

第一代ADC以辉瑞制药的Mylotarg为代表，具有抗原特异性低、毒/副性强、接头不稳定、半衰期短等缺点；

第二代ADC以Seattle的Adcetris和罗氏制药的Kadcyla为代表。与第一代ADC相比，第二代ADC具有抗原特异性强，药效较高，免疫原性较低等优点，但是还是存在毒副作用较强，耐药性，高DAR（drug-to-antbody ratio，抗体的载药率）值等问题；

第三代ADC通过位点特异性偶联，采用新靶点，可拥有均质单一性ADC，细胞毒性分子更有效，精准度更高、毒性更低。

从ADC历代技术更替中，我们不难看出，ADC药物发展技术与5个要素息息相关。

一是靶点的选择。ADC药物主要应用于肿瘤治疗领域，因此要求抗原靶标能够在肿瘤细胞高表达，在正常组织中低表达或不表达，或仅在特定组织中有表达。此外，还要确保目标抗原存在于细胞表面，以便抗体可识别进入，抗原靶标还应具有一定的内吞能力，触发抗原抗体复合物转运到细胞内。

但肿瘤细胞表面抗原数量有限，抗原抗体复合物的内化过程效率通常较低。所以，靶点的选择具有一定挑战性。

二是抗体的选择。ADC药物中抗体应具备高亲和力和高特异性。早期的ADC使用鼠源抗体或嵌合抗体，免疫原性较强；现在ADC开发均采用人源化抗体或全人源化抗体，亲和力较高。

此外，抗体还应具有低免疫原性、低交叉反应性、适当的连接结合特性、较长半衰期等特征。目前已有的ADC抗体均为IgG分子，该分子对靶点抗原具有高亲和力，在血液中有较长的半衰期。

三是细胞毒素分子的选择。细胞毒素分子是决定ADC杀伤力的关键，除需具有极高的毒性外，还需具有足够的水溶性及血清中的稳定性。目前临床使用的细胞毒素药物根据作用机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂两类。

其中，微管抑制剂主要是奥瑞他汀类衍生物auristatins（如MMAE、MMAF、MMAD）、关登素及关登素类衍生物（如DM1、DM4）等；DNA损伤剂主要是Calichemicin、Duoarmycins、阿霉素类、卡奇霉素等。

四是连接子（Linker）的选择，目前主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。连接子是ADC能否有效递送细胞毒性药物的基础，因此连接子必须在血液循环中保持稳定，在进入肿瘤细胞能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。

五是偶联方式的选择，主要分为非定点偶联和定点偶联。早期使用的是非定点偶联法，产生的ADC差异极大。定点偶联方式为目前常用，即通过基因工程位点进行特异性偶联，该方式产生的ADC更均一。

除了需考虑上述5个关键因素外，抗体的DAR值问题、药物剂量的确定、体内药动学研究、ADC的组织穿透能力等，也都是需要不断优化的问题。

此外，由于我国ADC药物研发起步较晚，所以存在靶点及适应症研发扎堆的现象。从研发靶点来看，目前我国HER2靶点竞争最为激烈，但也不乏c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等靶点的药物研发；从适应症来看，与国外ADC药物适应症类似，聚焦于肿瘤领域的药物开发。

总体来看，目前全球已有13个ADC药物获批上市。国内从事相关赛道的企业也已超过40家，包括有荣昌生物、东曜药业、乐普生物、康诺亚、嘉和生物、百奥泰、浙江医药、多禧生物、科伦博泰、交联药物、美雅珂生物、恒瑞医药、豪森药业、百济神州、上海医药、复旦张江、复宏汉霖、普众发现等药企，整体一派欣欣向荣。

从市场体量来看，根据《Nature》预测，2020年以前上市的10款ADC产品到2026年销售总额将超过164亿美元。国内ADC市场在2020年启动，预计2024年及2030年分别达到74亿及292亿人民币的规模，2024年至2030年复合年增长率为25.8%。

从发展趋势来看，根据智慧芽（PatSnap）发布的报告预计，全球ADC药物创新已逐步进入黄金发展期，ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向，未来3-5年可能会迎来新的高峰。

由此看来，不断创新与突破才是这片黄金领域未来的破局点。

PDC另辟蹊径，是否为ADC接力者？

相较于目前已经有红海趋势的ADC市场，PDC领域还是一片等待发掘的潜力股之地。与ADC药物相比，PDC药物具有肿瘤穿透性更强、免疫原性较低、生产成本较低、易合成易优化等优点。

PDC的基本组成元素有3个：多肽，细胞素毒物以及连接子。

首先是多肽的选择。近年来随着蛋白质组学、噬菌体展示和多肽固相合成等技术的快速发展，越来越多的新型多肽被发现和被合理设计，极大促进了PDC的发展。

用于PDC的多肽分子一般可分为细胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）和细胞靶向肽（cell targeting peptides，CTPs），前者能跨越细胞膜转运药物，后者能特异性地与靶细胞上的受体结合。有文献报道，CPP-药物偶联物可通过转运作用或受体介导的与能量无关的非内吞转运途径进入细胞。

常用CPPs有包括转录反式激活因子（trans-activator of transcription，TAT）、transportan、penetratin 及其衍生物或其它具有穿膜能力的肽。常用CTPs包括精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸（RGD）恒定系列肽、黄体生成素释放激素（LHRH）类似肽、通过噬菌体展示技术筛选出来的新型肿瘤靶向肽等。

再是细胞毒药物的选择。用于PDC偶联的细胞毒药物通常是化疗药物，如紫杉醇、DOX、CTP等，它们通过干扰或阻断细胞增殖过程而发挥抗肿瘤作用。但经典的常用化疗药物因选择性不高、对肿瘤靶向能力差，易导致正常细胞和组织的损伤。形成PDC后可提高这些药物对肿瘤组织的靶向性、减少在正常组织中的分布，从而减轻不良反应。

然后是连接子的选择。连接子是连接多肽和药物的有效桥梁，连接子将会影响多肽或药物的功能。与ADC类似，PDC连接子分为不可断裂型和可断裂型。理想连接子应具备低分子、适当长度、合适的稳定性和极性等特征。

基于以上三要素，PDC具备如下优势。

在技术方面，PDC是一种新型偶联药物，它的设计原理部分与ADC类似，主要用于药物递送和肿瘤靶向，不同之处在于ADC中的抗体成分被可作为靶向配体的多肽分子所取代。

也正是由于PDC将抗体换成了多肽，与ADC相比，PDC具有较小的分子量，所以PDC药物有更好的血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，且不会引起免疫原性反应。

此外，PDC药物还能快速被肾脏消除，对骨髓和肝脏的毒性更低；另一方面，与运输药物专用的噬菌体、腺病毒或其他微生物不同，PDC药物的转载不含有传染性物质。

在工艺方面，PDC靠10个氨基酸左右的肽链靶向肿瘤细胞，通过控制肽链的氨基酸序列改变共轭疏水性和电离，这两者都影响着体外和体内的生物利用度。

与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC可利用固相合成法进行大规模制备，PDC的合成与纯化、贮存和质控也都相对容易，体内外稳定性更好，可有效降低大规模生产的成本。

截至目前，全球已有两款PDC药物上市。

2018年1月，诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A的Lutathera获FDA批准上市。Lutathera是全球首款PDC药物，是一款用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤肽的受体放射性核素治疗(PRRT)药物。

2021年2月，Oncopeptides公司宣布Pepaxto(melphalan flufenamide，也称为melflufen)获FDA批准上市。melflufen是一款用于治疗多发性骨髓瘤的靶向氨肽酶抗癌PDC药物，可将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起。氨肽酶存在于所有人类细胞中，在多种肿瘤中过度表达，包括多发性骨髓瘤。

如今，PDC药物领域已吸引了部分生物医药公司的布局，其中既包括诺华、阿斯利康、罗氏等在内的大型医药公司，也有盛诺基医药、主流生物、同宜医药、泰尔康生物等多家中国公司。

全球来看，PDC药物在适应症方面的选择，主要为重大难治性肿瘤，包括脑瘤、转移性非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤、晚期实体瘤等。国内在研PDC药物的适应症则主要为复发性肿瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系统癌、乳腺癌等。

总的来说，随着筛选靶向肽或具有靶向功能的穿透肽技术的发展，PDC在技术和应用方面的发展也会更加广阔。期待PDC在ADC发展的盛况下另辟蹊径，壮大偶联药物的荣光。

万物皆可偶联：SMDC、RDC、ISAC、FDC…数十种新型偶联药物百花齐放

除了人们较为熟知的ADC、PDC等发展较快、普及较多的偶联药物外，还有一些不为人熟知的偶联药物也在快速发展。

小分子偶联药物（SMDC）、放射性核素偶联药物(RDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC）、抗体降解偶联药物（ADeC）、前药偶联药物（Pro-DC）、纳米颗粒偶联药物、双环肽偶联药物等数十种偶联药物新技术如雨后春笋般纷纷冒出，在偶联药物这座花园中竞相开放。

以下仅列举几种查阅公开资料整理的偶联药物。

SMDC：尚无产品获批上市但国内企业已有布局

小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）是由小分子的靶向配体与细胞毒药物偶联所得。

与ADC结构部分类似，构成的关键因素有三点：小分子靶向配体、细胞毒分子和连接子。其作用机制也与ADC类似，但SMDC能更快速均匀地分散到肿瘤组织中，且成本低、无免疫原性。

目前SMDC仍未有上市药物，其研发难点主要是小分子配体难以获得，限制了其发展。

2014年，默沙东公司与Endocyte公司合作的SMDC药品vintafolide（长春碱-叶酸偶联物）曾获得有条件上市，但是其Ⅲ期临床试验失败（并未公布具体原因），默沙东与Endocyte从欧盟撤回vintafolide的有条件上市许可申请。

直至今日，SMDC药物研发的历史并不算长，国内外也只有少数几家公司在该领域有所布局，国外代表性公司有Endocyte、Tarveda、Bind Therapeutics，国内仅博瑞生物有公开信息显示布局SMDC药物研发。

RDC：利用核素显像或治疗，有望成为肿瘤诊断新趋势

放射性核素偶联药物(Radionuclide Drug Conjugates，RDC）主要由靶向配体、连接子、螯合物和细胞毒/成像因子（放射性同位素）组成。

RDC与ADC和SMDC的最大差异在于药物载荷。RDC荷载的不再是小分子，而是放射性核素，使用不同的医用核素，可以具备显像或治疗等不同功能，部分核素兼备两种功能。基于这些功能，RDC将有可能成为肿瘤诊断、成像以及治疗的新技术。

目前，国外布局该领域的由诺华、拜耳、加尼福尼亚大学、RadioMedix和Curium等企业或机构；国内的企业，则有远大医药在这一赛道有较多的布局。

ISAC：信达、恒瑞、百济均有布局

2021年8月，信达生物与Bolt(纳斯达克股票代码: BOLT)达成合作，宣布引入Bolt公司的抗体-免疫刺激偶联物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）技术，共同开发三款候选药物。

ISAC是一类在功能上与ADC部分类似的偶联药物，它的不同之处在于可以驱动先天免疫和特异性免疫，还可通过TLR激活CD4/CD8 T细胞将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。ISAC通过调节肿瘤的免疫微环境和免疫刺激，达到治疗肿瘤疾病的目的。

目前，国外布局该领域的研发公司有诺华、Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics、Mersana Therapeutics；国内除了信达生物通过合作进行研发外，恒瑞医药和百济神州通过自主研发也在积极布局该领域。

前不久，【VB思享会】第37期，动脉网/动脉新医药联同盛山资本和维亚生物，围绕着药物偶联技术，邀请到了英诺湖医药联合创始人与首席运营官陈如雷、N1 Life 联合创始人&CEO臧晓羽、同宜医药同宜研究院副院长及总经理助理王贵涛、宜联生物联合创始人&CSO 蔡家强、药明合联高级主任王俊和维亚生物首席商务官、维亚生物创新中心负责人戴晗。

各位专家在沙龙上各自分享了ADC/PDC领域的前沿进展和产业发展。我们摘取了其中的部分内容，整理如下：

英诺湖医药联合创始人与首席运营官陈如雷

按照Gartner曲线来分析，我个人认为ADC技术在这个曲线上基本上就正好在爬坡阶段的中间，就是技术已经基本成熟，技术发展过程中该踩的坑、该摔的跟头、该撞的墙都基本上经历的差不多了，同时产业成果也开始稳定展现，已经有10多个产品批准上市。同时，由于ADC技术的组成环节比较多，每个环节都有优化升级的可能，因此如果与单抗技术进行横向比较的话，ADC技术未来的创新空间要大得多，很多专家都表示过相类似的观点。这也是为什么英诺湖有兴趣进入这一领域的原因。

另外一个问题就是，ADC会不会像PD-1一样内卷。

在这个问题上我可以分享一下我的经验：大概10年前左右，当时我们经常会到美国去找各种合作机会。当时做ADC的公司还不多，但我们还是碰到过一些ADC的机会。我记得我们直接谈过一家，就是Immunogen，但那时候我们公司技术团队的专家基本上是一致反对，觉得这个太复杂，没必要，那时候的主流还是单抗。而且我们当时做抗体药物还忙不过来，所以就没有考虑这个部分。

2013、2014年之前，中国最热的是生物类似物。当时许多跨国药企也都在找合适的生物类似物候选产品进行合作，主要是临床前工艺质量数据比较好的。在以PD-1为代表的肿瘤免疫治疗药物热起来之后，抗体创新药在国内的势头就起来了。ADC就更晚一点，大概要到16、17年，但从那时候到现在，就在这短短的几年中，国内的在研的ADC产品已经占到了全球产品线的1/3。

一方面，国内在研的ADC产品大多数都集中在同样的靶点和一些类似的技术上，竞争十分激烈，比如最热门的HER-2和TROP-2靶点；但是另一方面，这两年创新的ADC技术与产品也正在逐步起来。

所以回到内卷的问题上，我觉得重点并不在内卷，而在创新。真正的创新是可以穿越内卷，穿越周期的。这点不仅适用于ADC领域，对很多的新技术领域都适用。那么什么是真正的创新？我们认为，真正的创新不能就技术论技术，而是要解决实际问题，对我们药物研发来说就是要解决临床问题。临床上任何一个疾病，它还有哪些临床问题没有被很好的解决，你的技术创新能真正解决这个问题，这就真正的创新。

ADC它可以创新的技术环节很多。这里面从靶点、到抗体、Linker、毒素，包括适应症选择等方面都有很好的创新的空间。比如一些毒素本来是不可成药的，可能现在可以在ADC的技术路径下可以成药。再比如老的靶点，像HER2是最典型的一个，已经产生了多个重磅炸弹级的单抗和ADC产品，老树也能生新枝。还有就是荣昌生物的RC-48，除抗体方面的创新外，其在临床适应症上的独特选择也是成功的重要因素。

N1 Life 联合创始人&CEO臧晓羽（线上分享）

我先介绍一下PDC是什么。其实它的构造与ADC的整个建构相似，都是由三部分组成，多肽、连接物和效应分子（payload）。这个领域有很丰富的研究历史，过去20年每年有超过1000篇工作发表，我大概总结了一下。

多肽载体的主要分类为靶向肽和穿膜肽。其中靶向肽又要分为细胞表面受体的靶向肽和近年来新兴的肿瘤微环境的靶向肽。穿模肽分类就更多一些，有穿细胞膜的、线粒体膜的、还有穿血脑屏障、血眼屏障和皮肤的。

多肽偶联药物的连接物跟ADC差不多，主要是分为可以裂解的连接物（裂解型）和不能裂解的连接物（稳定型），通过不同的刺激物来释放药物。

到效应分子的部分，因为多肽本身分子量较小，非常灵活，适用范围非常广，小分子、大分子、多肽、核酸都可以作为效应分子。

和ADC相比，或者和其他一些药物相比，PDC有它自身的一些优势。

首先在生产方面，PDC是化学合成，所以生产成本和批次质量更可控。另外一个比较重要的就是载药率和载药量是非常确定的，不会有空壳率。所以作为一款药物产品，PDC产品的质量、稳定性都有较高的保证。

另一方面，PDC一般是是不具有免疫原性的，而且多肽部分的代谢产物也基本都是人体原有的，潜在的安全性问题比较少。由于多肽分子量比较小，所以在一些组织和肿瘤的渗透方面，会大大优于ADC药物和蛋白类药物。

同宜研究院副院长及总经理助理王贵涛

同宜医药成立于2016年，创始人兼CEO黄保华博士首创了双靶向XDC技术（Bi-XDC）。同宜基于该项技术已经建立了3个核心技术平台，包括BESTTM（双功能配体偶联药物），C-PROTAC和慢性病药物设计技术。其中CBP-1008和CBP-1018分别在开展临床1b和1a研究。临床迄今的疗效结果初步验证了Bi-XDC的药物设计概念。

ADC技术得益于抗体对于靶点的特异性结合，而且在体内有很长的半衰期，可以持续释放效应分子。但同时大分子的抗体也带来了一些问题，比如组织穿透性比较差，还会有一些免疫原性。所以跟ADC同步的还有一系列“XDC”的技术路径，比如PDC（多肽偶联药物）、LDC（药物-脂质体共轭物）、SMDC（小分子偶联药物）等。

早期的PDC因为分子量比较小，所以确实比较好的解决了穿透性和免疫原性的问题。但是同时它也一定程度上牺牲了跟靶点的结合能力，包括它的特异性。所以现在很多在进行PDC药物研发的企业都在着重提高PDC的特异性和亲和力。

同宜医药则是从另外一个角度思考这个问题。我们觉得一个不够就用两个，用这种方式来实现1+1>2的效果。我们通过这种方式来提高药物的亲和力和特异性，但又保持了小分子的强穿透性，和介导快速内吞的能力。

在这个技术之上，我们的理念就是把两个不太容易成药的靶点，或者以往在药物研发上表现不是特别出众的靶点，把它们组合起来，变成一对可以成药的靶点。

宜联生物联合创始人&CSO蔡家强

ADC这个概念其实很早了，1913年就已经有这个概念了，但当时还没有充分的物质基础。一直到20世纪70-80年代单抗技术的突破，才真正意义上实现了初步的物质基础。ADC这个产业的发展又经历了几十年，期间很多早期的初创公司在这个阶段成立，一直到2000年的时候第一个ADC药物，辉瑞的Mylotarg才获批上市。

最近这几年ADC产业发展非常迅速，技术上获得了重要突破，特别是第一三共和Immunomedics公司获批的2个产品Ehertu和Trodelvy。这两个公司和以往的ADC药物研发企业不一样的地方，关键在于他们使用了用低毒性的化合物。传统的ADC大家一直围绕着高毒性的化合物，经历了很多失败。第一三共和Immunomedics让大家看到了低毒性药物在应用方面相对来说表现也很好。

假如我们忽略抗体的治疗效果的话，其实ADC就是一个小分子的前药，就是用抗体把不能成药的小分子进行定向给药的一个递送技术。而且比起常规的小分子前药，ADC在肿瘤靶向性上、药代动力学方面、细胞渗透性等表现都更好。

但是另一方面，ADC也有一些缺点。大分子量影响实体瘤的治疗表现，ADC不能口服以及抗体成本相对较高。但是现在由于抗体技术的快速发展，抗体成本越来越低，外加ADC 2-4周的给药周期， ADC药物的缺点在逐渐消失。

目前已经上市的ADC药物一共有14款，其中真正是用小分子毒素做效应分子的一共有12款，MMAE/MMAF（效应分子）一共有6款。连接位点过去是以赖氨酸为主，现在更多的使用了半胱氨酸。赖氨酸连接相对还是不够稳定，产品更复杂，半胱氨酸要稳定和简单一些。

我们自己根据ADC的发展历程，把它分成4代。第一代的ADC是用鼠源的抗体，所以有很多免疫原性和毒性方面的问题，用的毒素毒性相对也比较高。第二代的ADC在抗体上做了很大的变化，使用了人源化的抗体。同时第二代的毒素也比第一代要更丰富。第二代和第一代ADC都是混合物，毒性还是比较强，尽管二代ADC获批的比较多，但整体成功率相对还是较低。第三代ADC最重要的变化就在定点定量偶联，一是解决过去混合物的问题，最重要地，第三代ADC是为了解决偶联位点的稳定性。三代ADC的偶联的方法包括化学方法，酶催化的方法，都有比较成功的案例，但目前还没有产品上市。第四代ADC的特点之一是启用了喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂作为低毒性的毒素。第四代ADC取得了巨大的成功，给ADC提供了更大的想象空间，给全球ADC药物研发注入了新的活力。

药明合联高级主任王俊

假如你从生产供应的角度去看ADC，它至少要有三个东西要做，一个是大分子，一个小分子，然后再连接起来，供应链非常长。所以最早做ADC的时候，比如Kadcyla，都会有很多个不同的地方供应原料。我们为XDC提供一站式服务，客户不必寻找不同的供应商，供应链很短，主要分布在长三角地区。

基本上现在的偶联方式都已经选择半胱氨酸了，因为比较方便，而且不像赖氨酸那么复杂，DAR（药物/抗体比率）一般也都是在4左右。如果用传统的方法做，DAR可能会分布在0-8。但是我们知道，太少不好，药效不够；太多也不行，半衰期太短，毒性也会较高。

所以为了解决这个问题，我们XDC发明了两个方法。第一个方法我们用了二价的锌，锌可以保证占据的位点在还原过程中不会被还原，用这种方法大概可以实现DAR4的比例占到75%左右。第二种方法我们做了一个抗体的改变，这样我们可以实现DAR4到85%甚至90%，这样就差不多可以实现和定点偶联差不多的效果了。

为了验证我们的DAR4技术，我们设计了一个针对Trop-2的ADC。Trop-2现在是在ADC领域比较常用的抗体。虽然Trop-2在很多正常细胞上有表达，但是它在癌症细胞上表达的非常多，而且内吞很快。在基础研究中Trop-2也被发现和很多癌症的预后较差是有关系的。我们发现这个ADC在动物实验中表现出良好安全性和良好的抗肿瘤特性（尤其是对胰腺癌细胞有比其它ADC更好的杀灭效果）。

维亚生物首席商务官及创新中心负责人戴晗

对于ADC药物开发而言，靶抗原的选择是非常关键的一步。我们希望能在癌组织中找到高表达且在正常组织中低表达或不表达的靶抗原。但在实际药物发现过程中，满足条件的靶抗原少之又少。所以大家会在生物学和医学上做更多的考量，从大量的靶点中筛选出符合要求的，甚至通过技术平台把一些不完全符合要求的靶点变得可能。在靶抗原与抗体结合后，靶抗原的内吞能将ADC转运到细胞中进而发挥作用，因此是否能内吞也是选择靶抗原的一个重要因素。此外，旁观者效应也是ADC研发中的重要考量点之一。

作为ADC的重要组成部分——抗体用于特异性识别靶标抗原，抗体的选择是设计ADC时最关键的因素之一。抗体在偶联中有几个重要的考量，比如偶联后保留其本身性质，在偶联连接子和小分子药物后，单抗对靶点的亲和力可能会受到影响，还有每种抗体-抗原配对的内吞效率都不一样。

毒素是ADC药物最终的有效成分，具备高效的药效学作用。注射入体内的抗体只有很小的一部分聚集在实体瘤组织中，并且目前主流 ADCs 的平均药物抗体比 (DAR) 仅限于3.5- 4、ADCs递送到肿瘤细胞中的药物量很低，因此要求毒性分子具备较高毒性。

此外，连接子方面，它不仅仅是起连接作用这么简单。ADC作为一个一体化的药物，连接子的化学性质直接影响ADC药物的毒性、特异性、稳定性和有效性。

*封面图片来源：123rf

XDC药物最新研究进展 - 知乎

XDC药物最新研究进展 - 知乎切换模式写文章登录/注册XDC药物最新研究进展普渡药康愿天下人买得起药，健康长寿 2019年12月获FDA批准DS-8021(ENHERTU)上市，在治疗HER2低表达乳腺癌、表达HER2的胃癌、不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌等其它癌症类型中也表现出良好的疗效。DS-8021的上市对于ADC药物的研发具有里程碑意义，DS-8021作为第三代产品与第一代、第二代产品比较，具有强大的临床优势。但是，DS-8201也在临床试验中表现出喜树碱类药物的胃肠道毒性特征、间质性肺病（ILD）或肺炎重大不良事件。所以，在保证疗效的同时尽可能提升安全性，开发新的ADC药物超越DS-8201是有可能的。图1：ADC药物的发展历史 ADC 概念在20世纪50年代末首次用甲氨蝶呤连接到靶向白血病的抗体，进行了测试；由于当时分离技术的限制，免疫原性导致其临床开发失败；到二十世纪七十年代单克隆抗体技术的出现，ADCs 的纯化和免疫原性问题得到了改善。在20世纪80年代第一个ADC 临床试验开展，虽然这项试验发现没有毒性或过敏，但由于缺乏疗效，这种 ADC 最终没有获得临床使用的批准。在20世纪末和21世纪初，纯化技术和偶联技术的提升，解决了 ADC 开发中遇到的一些关键问题，这些技术进步包括人源化抗体制备、新靶点鉴定、超毒素发现和质量分析的精确方法。在 Mylotarg 首次获得批准后的十年里，研究主要集中在同质 ADC 制备的位点特异性连接技术、基于酶的位点选择性偶联反应、基于化学剂的位点选择性偶联反应和 DAR 测定方法等方法。此外，包括内化率，肿瘤组织渗透性，旁路效应和有效载荷诱导的抗体构象不稳定性在内的基本概念逐渐被认可。目前，已经有14种 ADC 药物批准上市，有100多项 ADC 的临床研究正在进行中。图2：全球批准上市ADC药物目前ADC药物研发的主要方向是开发新的靶向抗体、新的Linker、新的有效载荷；开发新的靶向方法（XDC）,其中X可以是小分子、肽、核酸、配体、单链可变片段或纳米颗粒等。抗体研究进展： ADC 的抗体部分识别并特异性结合到靶肿瘤组织，从而形成靶向药物递送系统。近年来，科学家对 ADC 抗体技术进行了大量的研究，包括优化细胞内化率和肿瘤通透性，以及改进同质 ADC 的制备以提高疗效和减少副作用。双特性抗体：这种双特异性抗体与非内化的肿瘤抗原和快速内化的抗原结合。当两者在肿瘤细胞表面表达时，与单特异性 ADC 相比，双特异性抗体在体外和体内具有改善的内化率和细胞毒性。双特异性抗体的技术创新产生了100多种已知的双特异性抗体，其中四分之一已经商业化或正在开发中。超过85种双特异性抗体目前正处于临床开发阶段，其中86% 正在癌症患者中进行评估。微型抗体：微型化抗体是一类天然抗体衍生的抗原结合片段，对可变轻链，可变重链或恒定结构域具有不同程度的结构还原。这些抗体片段保留了抗体的抗原结合能力，但减小了体积以增加肿瘤穿透。一些纳米抗体，如卡普拉珠单抗、奥扎利珠单抗和沃巴利珠单抗，已进入临床研究。由于纳米尺寸大约为3纳米，它们对脑肿瘤和中枢神经系统病理学显示出独特的优势。酸转换抗体： “酸转换”抗体在血浆和细胞外微环境中表现出高的靶亲和力。该抗体在肿瘤细胞内体或溶酶体内具有250倍的较弱亲和力，其增加溶酶体递送，降低外排速率，改善有效载荷释放，并在异种移植模型中显示更高的治疗效力。Linker的研究： Linker将有效载荷连接到抗体上，根据是否可以在肿瘤细胞细胞质中释放其有效载荷，可以分类为可切割或不可切割的Linker。可切割的接头在肿瘤细胞中被降解，降解的因素有环境因素如 pH、氧化还原反应反应状态和相关酶的表达的变化。近年来，现有Linker的化学结构得到了优化，实现了快速连接，改善癌症药物的血浆稳定性，改善亲水性，提高有效载荷释放率。N- 琥珀酰亚胺基 -4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯是 ADC 接头中最常用的抗体接头结构。2-(马来酰亚胺甲基) -1,3-二氧六环接头作为替代物连接到抗体上。2-(马来酰亚胺甲基) -1,3-二氧六环比4-(马来酰亚胺甲基)环己烷甲酸酯表现出更高的人体稳定的等离子体均衡。图三：不同Linker结构的稳定性在已上市的 ADC 中，有三种应用于酸可裂解的Linker (Mylotarg 的腙接头和 Besponsa 接头和 Trodelvy 的碳酸盐接头)。由于高 DAR 常常增加清除率，临床酸切割Linker的半衰期小于3天，而硅基醚结构酸可切割接头，ADC 具有超过7天的半衰期和平均 DAR5.5，并且在酸性 pH 下显示快速的 MMAE 释放，体内强烈的肿瘤抑制作用和良好的动物血液学安全性。图4：酸敏感的Linker结构酶切Linker，如缬氨酸瓜氨酸和缬氨酸丙氨酸二肽，是最广泛使用的可切割Linker。肽链Linker通常有两个缺点。首先，肽链Linker可以被血浆中的 Ces1C 水解酶降解，肽链Linker在啮齿动物血液中可能不稳定，这限制了临床前研究。其次，它们的疏水性可能阻碍有效载荷和抗体的结合。为了解决这个问题，合成芳基硫酸酯的连接Linker，可以被溶酶体硫酸酯酶切割，在小鼠血浆中具有稳定性，并且具有适当的水溶性。合成含环丁烷 -1,1-二甲酰胺的接头，提高组织蛋白酶的选择性，可以看作是缬氨酸-瓜氨酸接头类似物。图5：酶断裂Linker的结构特定位置偶联：这种方法主要优点是耦合速度更快。马来酰亚胺试剂是抗体半胱氨酸结合最常用的策略，但是，这种方法有几个局限性，包括反应需要一个微酸性的 pH 值以避免赖氨酸残基的交叉反应，多余的当量不能实现完全转化，重要的是，这个反应是一个可逆反应。马来酰亚胺结合产物可以进行反迈克尔加成反应以释放血浆中含有生物硫醇的马来酰亚胺支架。一项研究使用羰基丙烯酸试剂来解决这个问题。这种方法具有半胱氨酸选择性，反应条件温和，动力学快速，有效载荷易于合成，试剂当量低，并且重要的是相对于马来酰亚胺缀合物更稳定的产物。图6：特定位置偶联的Linker结构有效载荷的研究有效载荷是介导抗肿瘤作用的核心部分。典型地，ADC 在溶酶体处理后或在环境变化后在细胞内释放有效载荷。ADC的递送机制限制了可以进入肿瘤细胞的有效载荷分子的数量，来换取肿瘤选择性。ADC 有效载荷的研究正在进行，以开发更有效的有效载荷。目前用的比较多的有效载荷有美登素，MMAE,MMAF等，目前在临床上应用比较多的是MMAE和MMAF,还有部分ADC采用美登素（DM1）作为弹头。DNA 烷基化和交联剂也被开发为 ADC 有效载荷。例如，在 Byondis trastuzuumabduocarmazine (SYD985)4中使用腺嘌呤烷基化的多卡霉素类似物作为有效载荷，在 Immunogen 的 IMGN632(PivekimabSunirine)5中使用鸟嘌呤烷基化的吡咯二氮卓(PBD)类似物(即 DGN462，吲哚啉-苯并二氮卓，IGN) ，两者都处于晚期临床试验中。最近，ADCT 的 loncastuximab tesirine (Zynlonta)使用 G-G 交联有效载荷(即 PBD 二聚体，SG3199) ，在2021年被 FDA 批准用于复发或难治性 B 细胞淋巴瘤的成年患者。图7：不同有效载荷的化学结构 MMAE 是临床开发中最常见的 ADC 弹头，最新研究发现MMAE 和电离辐射联合应用可以最大限度地杀死前部肿瘤。除了 MMAE 的内在杀肿瘤活性外，MMAE 还具有使肿瘤细胞对电离辐射诱导的 DNA 损伤敏感的优点。最后，肿瘤细胞特异性 MMAE 放射增敏作用塑造肿瘤免疫微环境，促进抗肿瘤免疫应答和免疫记忆，增强免疫检查点抑制治疗。MMAE作为弹头改善了放射增敏免疫原性肿瘤控制，而不管 MMAE 如何递送到肿瘤(即 ADC 或 ACPP 偶联物) ，广泛适用于MMAE或类似物作为弹头的 ADC药物研发，并且当与放疗和免疫学整合时将产生类似的治疗协同作用。图8：MMAE和IR联合作用实验ADC药物新靶点的研究新的肿瘤细胞表面抗原的发现有利于药物偶联物的发展。目前ADC药物靶向的肿瘤抗原有CD33、 CD30和 HER2。新的肿瘤抗原已被发现，为 ADC 发展和靶向治疗剂提供了新的基础。目前ADC药物研发也面临一些问题，首先药物抗体比例（DAR），DAR 可以改变 ADC 的药代动力学特性,较高的 DAR 导致更快的清除和增加免疫原性的风险,有效载荷附着在抗体上的抗原识别区域内或附近，那么靶向递送将是一个问题。ADC药物使用一段时间后会产生耐药性，肿瘤可能产生对 ADC 治疗的耐药性，从而缩小了 ADC 的治疗指数。ADC药物的组织穿透，特别是实体瘤的组织穿透，是临床试验中面临的另一个问题，ADC药物研发面临这些问题，需要开展其他方面的探索，避免这些问题的出现。许多临床前研究试图提高治疗效果或克服目前 ADC 的缺陷。这些创新启发了药物结合领域，拓宽了药物结合形式的研究范围。这些新形式的药物偶联包括小分子-药物偶联物(SMDCs) ，抗体片段药物偶联物，肽-药物偶联物(PDCs) ，两亲肽-药物偶联物，两亲抑制剂-药物偶联物，抗体-聚合药物偶联物，抗体-光敏剂偶联物(APC) ，配体药物偶联物。这些都是基于ADC 临床成功的新药物偶联物设计。针对实体瘤的 ADC 的治疗效果遇到的一个问题是有限的穿透性，实体瘤隐藏在深部，表面覆盖着非肿瘤性基质细胞。由于ADC药物分子量很大，细胞穿透性差难进入肿瘤细胞。在保留靶标结合活性的同时减少偶联物的大小可以提高肿瘤的渗透性，Fab 片段-药物偶联物显示出相同的 IC50值，更高的最大耐受剂量，30倍的较短半衰期和略低的抗肿瘤活性，但最显着的是相对于完全 ADC 的更高的渗透率。PDCs 是基于肿瘤靶向肽的潜在候选物。与体内完整的 ADC 相比，PDCs具有较短的循环半衰期。对 ADC 和 SMDCs 进行了比较评价。两种形式都绑定到相同的肿瘤标记物，即碳酸酐酶 IX，并具有相同的 Val-Cit 连接器和 MMAE 有效载荷。体内研究结果表明，在相同的浓度下，ADC 和 SMDC 具有相似的抗肿瘤活性。聚合物纳米颗粒具有改善药物溶解度，延长循环半衰期，降低免疫原性，控制释放和增强安全性等优点。聚合物纳米颗粒技术与 ADC 的结合是一个新的研究领域。据报道，抗体-金纳米颗粒-药物偶联物通过金纳米颗粒向靶细胞群提供大量有效载荷，其将有效载荷隔离在疏水口袋中，这种抗体-金纳米颗粒-药物偶联物成功穿透靶组织。抗体的近红外光免疫疗法吸引了很多研究者，肿瘤细胞通过靶向递送 APC ，然后将其暴露于近红外光来选择性和有效地杀死癌症细胞。图9：XDC药物介绍不同的药物递送系统研究：因为肿瘤微环境的pH是偏酸性的，所以利用肿瘤组织中低 pH 环境，将ADC药物递送到肿瘤细胞。pHLIP是一种 pH 依赖性递送系统，可以在低 pH 组织中积累并插入肿瘤细胞膜，它形成一个跨膜螺旋，并将有效载荷转移到肿瘤细胞中。GALA 是一种30-mer 合成肽，当 pH 从7.0变化到5.0时，肽从随机的水溶性螺旋转变为 α 螺旋，目前对 GALA 药物偶联物的研究还很少，研究发现GALA 数量是影响膜裂解性能的最重要因素。抗体-药物偶联纳米颗粒(ADCNs)及其优点。在 ADCNs 中，货物不像在 ADC 中那样直接与抗体结合。而是纳米颗粒与抗体结合促进纳米颗粒的主动靶向，通过结合肿瘤微环境中癌细胞上过表达的抗原，选择性地递送有效载荷。与缺乏靶向配体的被动靶向纳米颗粒相比，这种带有抗体的主动靶向纳米颗粒避免了多药耐药性转运蛋白。总之，目前在临床上疗效最好的ADC药物是DS-8021,但是DS8021还存在很多临床副作用。未来偶联药物的发展方向主要是开发新靶点特异性抗体、特异性强的Linker、对肿瘤靶向性强，副作用小的有效载荷、采用新的纳米技术开发偶联药物等。随着功能材料技术的发展，将靶向性抗体、多肽、核酸偶联到功能纳米材料上，形成靶向提送系统，将不同的有效载荷提送到肿瘤细胞；由于目前XDC类药物使用一段时间会产生耐药性，主要原因是有效载荷在使用一段时间后，大多数通路被 MMAE 下调，最低的定向富集分数涉及自噬，缺氧和代谢应激通路，肿瘤细胞通过其他通路继续生长；科研工作者可以将一种药物靶向载体同时运载不同通路的抑制剂，例如MMAE、C-Met抑制剂、EGFE抑制剂等。开发PDCs和核酸作为载体的偶联药物是可以避免ADC药物的部分缺陷，但是需要考虑有效载荷的释放与毒性问题；开发出具有多功能的偶联药物，其具有靶向肿瘤细胞、定点释放有效载荷、可视化的偶联药物；相信未来几十年会有这样类似的药物问世，其临床疗效一定优于DS-8021,毒副作用更小。参考文献：1. Yiming Jin, Shahab Edalatian Zakeri, Raman Bahal, and Andrew J. Wiemer New Technologies Bloom Together for Bettering Cancer Drug Conjugates Pharmacol Rev 74:680–711, July 20222. Reginald Evans1 & Greg M.Thurber Design of high avidity and low afnity antibodies for in situ control of antibody drug conjugate targeting Scientifc Reports (2022) 12:76773. Dina V. Hingorani, Michael M. Allevato, Maria F. Camargo , Jacqueline Lesperance, Maryam A. Quraishi , Joseph Aguilera , Ida Franiak-Pietryga , Daniel J. Scanderbeg , Zhiyong Wang, Alfredo A. Molinolo, Diego Alvarado, Andrew B. Sharabi, Jack D. Bui, Ezra E. W. Cohen, Stephen R. Adams, J. Silvio Gutkind & Sunil J. Advani Monomethyl auristatin antibody and peptide drug conjugates for trimodal cancer chemo-radioimmunotherapy NATURE COMMUNICATIONS (2022) 13:38694. George Procopiou , Paul J. M. Jackson , Daniella di Mascio, Jennifer L. Auer , Chris Pepper, Khondaker Miraz Rahman, Keith R. Fox & David E. Thurston, DNA sequence-selective G-A cross-linking ADC payloads for use in solid tumour therapies COMMUNICATIONS BIOLOGY (2022) 5:741 |5. 《DS-8201“统治”HER-2靶点，国内ADC玩家谁能迎战》编辑于 2022-09-13 21:05管乐赞同 2添加评论分享喜欢收藏申请

FPGA Vivado XDC 约束文件编写方式语法笔记_vivado xdc文件怎么写-CSDN博客

FPGA Vivado XDC 约束文件编写方式语法笔记

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参考手册: UG625：https://china.xilinx.com/support/documentation/sw_manuals/xilinx14_7/cgd.pdf UG903：https://www.xilinx.com/support/documentation/sw_manuals/xilinx2017_4/ug903-vivado-using-constraints.pdf 作为FPGA开发者来说我们需要编写规范的代码，能做多好就做多好，这样可以尽可能降低编译器的工作难度，如果再适时地给编译器一些恰当的指导和建议（通过约束），就可以使FPGA设计更加高效。一、时钟约束 1.外部输入时钟clk_in周期为10ns，占空比为25%，相移为90°约束形式为：

create_clock -name clk_in -period 10 -waveform{2.5 5} [get_ports clk_in]

# {2.5 5} 表示一个周期的波形中2.5ns - 5ns 为高。如果没有指定waveform默认为{0，period/2}为高

2.时钟clk_2由时钟clk_in衍生，clk_2频率为clk_in的频率除以2，clk_2表示modu_2模块的clk_out。

create_generated_clock -name clk_2 -source [get_port clk_in] -divide_by 2 [get_pins modu_2/clk_out]

# clk_in 0011001100110011001100

# clk_2 0011110000111100001111

3.时钟clk_3由时钟clk_in衍生，clk_3表示modu_3模块的clk_out。

create_generated_clock -name clk_3 -source [get_ports clk_in] -edges {1 3 5}[get_pins top/modu_3/clk_out]

# edges{1 3 5}表示从上升沿开始算起，在clk_in的第1、3、5时钟沿clk_3时钟沿变化。

# clk_in 001110011100111001110011100

# clk_3 001111100000111110000011111

4.设置clock group来确认各个时钟之间的关系。两个主时钟 clkin_1 和 clkin_2 进入 FPGA由不同的时钟网络传递，这两个时钟及他们的衍生时钟是一组异步时钟。

set_clock_groups -name async_clk -asynchronous \

-group [get_clocks -include_generated_clocks clkin_1] \

-group [get_clocks -include_generated_clocks clkin_2]

# -asynchronous 表示异步

# -include_generated_clocks 表示包括衍生时钟

5.有时同一模块在不同模式需要不同时钟来驱动。例如bufgctrl_i/O可由bufgctrl_i/I0和bufgctrl_i/I1衍生。

create_generated_clock -name clk125_bufgctrl \

-divide_by 1 [get_pins bufgctrl_i/O] \

-source [get_ports bufgctrl_i/I0]

create_generated_clock -name clk250_bufgctrl \

-divide_by 1 [get_pins bufgctrl_i/O] \

-source [get_ports bufgctrl_i/I1] \

-add -master_clock clk125_bufgctrl

# -add -master_clock表示添加时钟，否则是直接覆盖。

set_clock_groups –physically_exclusive \

–group clk125_bufgctrl \

–group clk250_bufgctrl

# -physically_exclusive 表示时钟物理意义上不会同时存在，如果为-logically_exclusive则是逻辑上独立。

二、引脚约束 1.将led1信号放在芯片的W13引脚

set_property PACKAGE_PIN W13 [get_port led1]

2.将led1所在引脚的电气标准设置为LVCMOS33：

set_property IOSTANDARD LVCMOS33 [get_ports led1]

3.将led1引脚上拉电阻约束为有效：

set_property PULLUP true [get_ports led1]

4.将led1引脚下拉电阻约束为有效：

set_property PULLDOWN true [get_ports led1]

5.IO的驱动能力不够导致线上的电平不能马上到达期望的波形，从而产生抖动。提高电源及时供给能力可以采用在芯片电源引脚周围加入较大电容储能。默认驱动能力为12mA。驱动能力有< 2 4 6 8 12 16 24 >mA(如果驱动不上看共地有没有问题)。将led1所在管脚驱动能力设置为16mA：

set_property DRIVE 16 [get_ports led1]

6.输出（双向）引脚转换速率slew rate可以设置为快fast和慢slow。默认为slow。将led1所在输出引脚转换速率设置为快：

set_property SLEW FAST [get_ports led1]

7.高速收发器通道位置约束

set_property LOC GTXE2_CHANNEL_X0Y8 [get_cells 例化路径/gtx_support_i/gtx_init_i/inst/gtx_i/gt0_gtx_i/gtxe2_i]

8.输入输出模块IOB的约束。（如果在FF输出Q除了到OBUF连线输出外还有其他连接，就无法实现IOB寄存器的布局，只能用CLB中的寄存器。需要将该信号再按时钟打一拍再单独输出。）

set_property IOB TRUE [get_ports led1]

# led1 输出使用IOB

set_property IOB TRUE [all_inputs]

# 所有输入使用IOB

9.PCIE等、使用GT接口的链路时延需要配置链路参数。

# up_pcie_drive

set_property TX_RXDETECT_REF 3'b001 [get_cells {例化路径/inst/gt_top_i/pipe_wrapper_i/pipe_lane[0].gt_wrapper_i/gtx_channel.gtx_channel.gtxe2_channel_i}]

set_property TX_MARGIN_FULL_0 7'b1001010 [get_cells {例化路径/inst/gt_top_i/pipe_wrapper_i/pipe_lane[0].gt_wrapper_i/gtx_channel.gtx_channel.gtxe2_channel_i}]

三、注意事项 1.Vivado按照行序从上往下在约束文件中读取XDC的tcl指令，越后面的指令优先级越高，但描述越精确的指令优先级越高（与指令顺序无关）。相同目标属性的约束会向前覆盖。因为synthesis and implementation algorithms are timing-driven一般把时钟约束放在前面物理位置约束放在后面。物理约束只在implementation时布局器与布线器会使用。参考顺序： Timing Assertions Section Primary clocks Virtual clocks Generated clocks Clock Groups Input and output delay constraints Timing Exceptions Section False Paths Max Delay / Min Delay Multicycle Paths Case Analysis Disable Timing Physical Constraints Section

2.一个Vivado工程中可以添加多个XDC文件，XDC文件也是有先后顺序的，可以在界面用鼠标拖拽来调整XDC文件的顺序。工程较大时一般把时钟约束和物理约束放到不同的文件当中，不同IP不同组放到不同文件。VIVADO也可以支持多组XDC文件集合，但是只有1个集合起作用（active）。如果我们一次create多个synthesis或者implementation，我们还可以为它们每一个分别制定一个约束文件。

3.每个XDC约束指令最好单独地完整地写一行（单个命令编写换行时行末加上"\" . "\"后不能有空格）。注释以“#”开头且与指令不写在同一行。否则指令可能会解析错误。

四、更多编写方式可查看Vivado的XDC编写模板

老闻：“你聊个微信笑得这么开心是不是耍朋友了？”

小杨：“我TM刚分手！开心什么哦，哎~”

老吴：“肯定是无缝衔接，换了个新的。”

东子：“肯定是嘛，你们搞FPGA的讲究的就是个时序。”

阿科：“逻辑组的这些批个个都是时间管理大师。”

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FPGA Vivado XDC 约束文件编写方式语法笔记

参考手册:UG625：https://china.xilinx.com/support/documentation/sw_manuals/xilinx14_7/cgd.pdf一、时钟约束1.时钟clk0的周期为10ns占空比为50%相移为0其约束形式为：clk0: period = 10, waveform = {0 5} // {0, 5} 表示一个周期的波形中0ns - 5ns 为高。2.时钟clk1的周期为8ns占空比为75%（6ns）相移为2ns其约束形式为：clk1: period

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01-13

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一场为期 2 天的技术之旅，XDC 2022 圆满收官！| Q推荐-腾讯云开发者社区-腾讯云

2 天的技术之旅，XDC 2022 圆满收官！| Q推荐-腾讯云开发者社区-腾讯云深度学习与Python一场为期 2 天的技术之旅，XDC 2022 圆满收官！| Q推荐关注作者腾讯云开发者社区文档建议反馈控制台首页学习活动专区工具TVP最新优惠活动文章/答案/技术大牛搜索搜索关闭发布登录/注册首页学习活动专区工具TVP最新优惠活动返回腾讯云官网深度学习与Python首页学习活动专区工具TVP最新优惠活动返回腾讯云官网社区首页 >专栏 >一场为期 2 天的技术之旅，XDC 2022 圆满收官！| Q推荐一场为期 2 天的技术之旅，XDC 2022 圆满收官！| Q推荐深度学习与Python关注发布于 2023-03-29 16:27:552810发布于 2023-03-29 16:27:55举报文章被收录于专栏：深度学习与python深度学习与python每一项改变世界的技术，都是从一行简单的"Hello World"开启，正如每一位建设数字世界的架构师 /CTO 们，都是从代码初学者成长起来。在时代中成长起来的稀土掘金技术社区，希望用优质的内容和先进的工具，帮助开发者快乐地成长，这是「稀土开发者大会」发起的初衷。历经 4 个月的精心打磨，连接中外技术生态，包揽 18 大技术专题，与上百位海内外技术专家深度交流，在 120 多个充满着不确定性的日夜中找寻着确定，直到 2022 年 7 月 22、23 日，第二届稀土开发者大会 (XDC 2022) 成功上线，只为开发者可以「激发万有引力，掘金技术未来」。主题演讲，纵览趋势 7 月 22 日上午，大会主论坛盛大开启。火山引擎总裁谭待为大会做了开场致辞并预祝大会圆满成功。英特尔资深大数据首席工程师、数据中心解决方案部高级总监程从超；Google Cloud 副总裁兼总经理、平台负责人 Amit Zavery；Linux Foundation 执行总裁 Jim Zemlin；IEEE/CAAI Fellow、京东集团副总裁、京东智能客户服务产品部总裁何晓冬；前端框架 Vue.js 和前端构建工具 Vite 作者尤雨溪；蚂蚁集团终端技术委员会主席、支付宝体验技术部负责人王保平（玉伯）；字节跳动 ByteTech 负责人吴亮（月影）；飞书产品负责人陈满砚等 9 位大咖嘉宾在大会主论坛上做了精彩的技术趋势、开源生态与产业发展的前沿分享，给万千开发者带来了一场知识堆栈溢出的盛会。技术论坛，实践为先作为聚焦于前端方向起家，逐渐成长为综合性技术社区的稀土掘金，本次 XDC 2022 设置的技术分论坛，既有大前端工程实践与性能优化、大前端技术趋势、低代码探索和实践、现代 Web 开发等前端领域技术专题，也设立了云原生技术架构、微服务与 Serverless、新一代云原生数据库等后端领域技术专题。除此以外，近年来热门的音视频技术，开源与商业化探索以及技术管理与领导力构建等专题，也吸引了广大开发者的报名参与。值得一提的是，本次大会延续设立了稀土掘金创作者专场，帮助每一位热爱写作与分享的技术人直通创作之路。技术的发展除了追求业务上的价值，也要关注社会责任的实现，本次大会也首次设立了技术无界专场，分享数字技术背后所实现的良与善。大会合作伙伴中，Intel、火山引擎、Google Cloud、声网、飞书、语雀、KubeWharf 等也都带来了精彩的分享，为与会者提供了不一样的视角与输入。共筑生态，共创未来每个开发者身上蕴藏着与生俱来的万有引力，这来自于 IT 技术天然的分享精神，这来自于开源社区分布式协作的独特理念。我们所欠缺的，不过是一个激发引力的契机，一个挖掘技术价值的舞台。GitHub 上来自中国的开发者用户已达 755 万位居全球第二，Kubernetes、Service Mesh 等 IT 技术在海量规模的中国市场下迅速走向成熟，中国技术人开始在全球主流的开源项目中担任 PMC、Committer，本土的开源基金会、开发者社区也由初生走向繁荣。“独行者速，众行者远”，封闭的生态无法催生创新的种子，中文技术圈的生态和未来需要每一个协作方的参与、浇筑。本次大会有幸收获了数十家开发者社区、技术媒体与企业伙伴的支持，一起扬帆远航至未来。掘金故事，未完待续 2018 年 9 月 16 日，稀土掘金技术社区举办了首届「掘金开发者大会小程序专场」，做了第一次举办大型开发者大会的尝试。2021 年 10 月 27 日，暌违三年之久，稀土掘金技术社区带来了重装起航的首届「稀土开发者大会」，在为期两天的时间里，连接了数十万开发者，一起畅享技术的魅力。2022 年 7 月 22、23 日，第二届「稀土开发者大会」成功举办，实现了从 0 到 1 之后的又一次跃迁。属于稀土掘金技术社区的故事，还在延续，正如每位研发工程师的未来，注定精彩。要写的代码还很多，未来的日子还很长，庆幸的是——茫茫技术海，尽是同舟人。一个小彩蛋缺少体系化的内容与实践验证过的技术方案，是困扰研发同学持续成长、迈向卓越的核心痛点之一。本次 XDC 2022 大会所生产的优质内容，除了会在后期上线回放以外，还将以掘金小册的形式与大家见面，计划在稀土掘金技术社区主站导航栏课程板块下上线。稀土掘金技术社区，希望与万千开发者一起，持续学习，快乐成长！XDC 2023，明年再见！本文参与腾讯云自媒体分享计划，分享自微信公众号。原始发表：2022-07-28，如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除开源开发者前端实践研发本文分享自 InfoQ 微信公众号，前往查看如有侵权，请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除。本文参与腾讯云自媒体分享计划，欢迎热爱写作的你一起参与！开源开发者前端实践研发评论登录后参与评论0 条评论热度最新登录后参与评论推荐阅读LV.关注文章0获赞0相关产品与服务Serverless产品介绍2024新春采购节领券社区专栏文章阅读清单互动问答技术沙龙技术视频团队主页腾讯云TI平台活动自媒体分享计划邀请作者入驻自荐上首页技术竞赛资源技术周刊社区标签开发者手册开发者实验室关于社区规范免责声明联系我们友情链接腾讯云开发者扫码关注腾讯云开发者领取腾讯云代金券热门产品域名注册云服务器区块链服务消息队列网络加速云数据库域名解析云存储视频直播热门推荐人脸识别腾讯会议企业云CDN加速视频通话图像分析MySQL 数据库SSL 证书语音识别更多推荐数据安全负载均衡短信文字识别云点播商标注册小程序开发网站监控数据迁移Copyright © 2013 - 2024 Tencent Cloud. All Rights Reserved. 腾讯云版权所有深圳市腾讯计算机系统有限公司 ICP备案/许可证号：粤B2-20090059 深公网安备号 44030502008569腾讯云计算（北京）有限责任公司京ICP证150476号 | 京ICP备11018762号 | 京公网安备号11010802020287问题归档专栏文章快讯文章归档关键词归档开发者手册归档开发者手册 Section 归档Copyright © 2013 - 2024 Tencent Cloud.All Rights Reserved. 腾讯云版权所有登录后参与评论00

XDC：各类新型偶联药物，除了ADC，还有它们……_抗体_分子_肿瘤

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XDC：各类新型偶联药物，除了ADC，还有它们……

2024-02-25 19:03

来源:

梦想家聊生活

发布于：山西省

原标题：XDC：各类新型偶联药物，除了ADC，还有它们……

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。

随着技术不断进步,生物偶联药的边界在不断拓展，通过对偶联药物靶点、抗体、有效载荷及连接子的创新，及偶联技术更新，已涌现出多种新型的偶联药物如：多肽偶联药物（PDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等。

XDC是各种偶联药物的统称，由靶向分子、连接体、细胞毒性药物组成，其中X是载体，D是有效载荷，C是偶联。

通过识别肿瘤细胞，内吞后释放或是直接在肿瘤微环境（TME）中释放药物，进而诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡，同时也通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞。

XDC“靶向分子+偶联药物”模式，能够精准识别、攻击肿瘤细胞，可使用更少的药物产生更好治疗效果和更低的毒性。

展开全文

放射性核素偶联药物（RDC）

RDC由抗体或小分子、连接子、螯合物和细胞毒/成像因子（放射性同位素）组成。RDC由放射性核素替代小分子，通过实现精确放疗的目的，对肿瘤进行杀伤的同时，降低对正常组织的辐射，从而减少副作用。

RDC常用配体包括：抗体、小分子、多肽等。

放射性核素包括：作为显影诊断用的68Ga、64Cu，以及治疗用的177Lu，213Bi等。

图：核药市场规模趋势

目前不少企业在积极布局RDC赛道，多款靶向PSMA的放射性疗法处于研发阶段。国内远大医药、智核生物及北京协和医院等企业及机构在开展相关研究。

多肽偶联药物（PDC）

PDC，将多肽与药物分子偶联，增强药物的靶向性，使药物集中在靶标组织，降低其在其他组织中的相对浓度，提高安全性和有效性。

PDC整合了多肽分子量小，可生物降解，同时不会引起免疫原性反应等优势，可通过修饰肽链的氨基酸序列，改变共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问题。

PDC通过HPLC（高效液相色谱法）技术，易纯化，生产成本有优势。

抗体片段偶联药物（FDC）

FDC由抗体片段与细胞毒性药物进行偶联。

由于抗体片段分子量小，所以FDC的肿瘤穿透性较好。

FDC的半衰期短，减少其在正常组织中的暴露，更好地安全性。

可通过改变连接物的化学结构和长短，以及在偶联药物上添加PEG聚合物，更好地调控FDC的毒素/抗体片段负载比例（DAR）、成药性、药效和安全性。

小分子偶联药物（SMDC）

SMDC由靶向分子、连接臂和效应分子（细胞毒、E3连接酶）构成，SMDC采用小分子定向，SMDC的配体是与转运蛋白高选择性结合，是分子量比较小的一个有机官能团。

SMDC相比于抗体药物，容易控制合成工艺和成本，工业化操作简单。

SMDC理论上不会产生免疫原性，安全性较好；在实体瘤中，SMDC具有很好的细胞穿透性以及良好的体外和体内稳定性。

目前，SMDC相关研究尚未获得突破性进展，SMDC管线中的活跃产品较少，靶点多样性不足，暂未有相关产品获批上市，布局该赛道的企业数量远低于ADC板块。

免疫刺激抗体偶联药物（ISAC）

ISAC由靶向肿瘤的单抗，通过不可裂解的连接子与免疫激动剂偶联构成，可以将抗体靶向肿瘤的精确性、先天性和适应性免疫系统的杀伤潜力结合到单个药物中，在多种肿瘤模型中实现肿瘤完全消退和持久的抗肿瘤免疫。

新型ISAC疗法具有强好的临床前抗肿瘤活性。

ISAC代表性药物BDC-1001目前处于临床试验阶段。

抗体生物聚合物偶联物（ABC）

抗体生物聚合物偶联物（Antibody-biologic conjugates，ABC），将二药或者多药合一，从而降低成本，也可降低相关副作用，双特异性抗体（可理解为A抗体偶联B抗体），抗体偶联蛋白药物，抗体偶联核酸药物是其中常见的三类ABC。

Kodiak Sciences公司利用其ABC技术平台，正在开发抗VEGF-大分子磷酰胆碱聚合物偶联物KSI-301，目前处于临床试验阶段。

药物应用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞，通过将生物聚合物与抗体偶联，延长药物在眼睛内的半衰期，极大减少注射频率，可提高疗效。

ABC也将成为一种新的偶联趋势。

病毒样药物偶联物（VDC）

VDC（Virus-like Drug Conjugate，VDC）偶联可被红外光激活的强效细胞毒药物，被激活后的VDC，产生高水平的单线态氧，选择性破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的急性坏死，同时免疫原性细胞的死亡可激活免疫系统产生抗肿瘤应答。

Aura Biosciences公司推出的病毒样药物偶联物（VDC）新型疗法AU-011，用于治疗葡萄膜黑色素瘤，目前正处于临床试验阶段。

VDC结构复杂，目前整体生物学确定性和技术发展都处于早期。

抗体-siRNA偶联物（ARC）

小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），也被称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA。

siRNA最关键的一步就是靶向递送，目前主要有三种策略：化学修饰，生物偶联和载体介导的囊泡。

早在十多年前哈佛大学教授Judy Lieberman研究组，用抗体融合表达精蛋白（Protamine），然后利用带有正电荷的精蛋白装载带有负电荷的siRNA。

2015年Genent ech公司，利用Thiomab技术特异性偶联递送siRNA，首次尝试将siRNA直接偶联在抗体上，在小鼠的肿瘤模型中，显示出瘤内递送和基因沉默效果。

针对未满足的临床各种需求，XDC针对性解决各类挑战，包括递送难题（据报道，ADC递送效率约为0.5%左右）。根据有关数据，截至去年底，全球有近四百个XDC药物处于临床试验及上市申请阶段，XDC将迎来百花齐放。

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ADC对外授权交易数量，2022年至2023年5月，中国共有35笔交易，美国共有25笔交易。2022年以来10家中国创新药企达成14项ADC对海外授权交易，合计220亿美元。

擅长资本运作的药明生物，拆分药明合联上市，引发嘘声一片。但生物偶联药物市场的超高景气度，刚刚掀开一角。传统CXO从产能过剩进入产能出清阶段，一线CXO从高增长进入稳增长阶段（剔除新冠业务），而XDC CDMO的宏大叙事才启程。药明合联2020-2023Q1收入分别为9640万元、3.1亿元、9.9亿元和4.9亿元，相当于坐着火箭升空。全球ADC外包服务市场2022年至2030年复合增长率为28.4%，将扩张至110亿美元（据弗若斯特沙利文）。这是收缩时代的贝塔行业，倘若加上ADC之外的XDC，市场空间将无比辽阔。如果《2023最热创新药属于ADC》，那么XDC将跻身未来十年最热之列。CXO两大新兴赛道从此命运殊途，CGT CDMO还将苦等细胞基因疗法解决可及性问题，XDC CDMO将与多肽CDMO一起受益于对应药物市场的急剧膨胀。资料来源：药明合联招股书 01 、巨头博弈全球ADC发现、开发及制造外包率达到约70%，远超整体生物制剂34%的外包率。生物偶联药物的开发制造需要拥有在生物药、小分子药物及生物工艺方面的跨学科能力，而大多数Biotech不具备相关能力。ADC CDMO是一个巨头博弈的领域，市场集中度高，2022年全球收入排名前五合计占据50%市场份额。6月，Lonza收购糖基定点偶联先锋Synaffix，巩固ADC CDMO全球龙头的地位。Synaffix的技术平台已授权给国内多家Biotech，其HydraSpace和GlycoConnect技术是ADC药物生产技术的基石。今后Synaffix将利用Lonza提供的潜力，加快细胞毒性ADC之外的生物偶联药物技术创新。药明合联位居全球ADC CDMO第二，市场份额约9.8%，国内市场份额约69.5%。2020-2023Q1净利润分别为2630万元、5490万元、1.56亿元、8070万元，处于快速爬坡趋势。截至5月未完成订单为3.73亿美元，有58个正在进行的临床前生物偶联药物项目及44个正在进行的IND后生物偶联药物项目。传统ADC开发周期（从抗体DNA序列至生物偶联药物IND提交）行业平均水平为24至30个月，药明生物可将其缩短一半，并将ADC产品的典型GMP生产周期从约一年半缩短至几个月。药明合联实施全球双厂生产策略，在新加坡建立生产基地，单克隆抗体中间体产能为最高2000升，用于偶联生产的生物偶联原料药产能为每批最高2000升，液体或冻干药品的药品产能为每年800万瓶，预期2026年前开始营运。1月JPM大会上，三星生物宣布主要扩张领域将是ADC，正计划在第4工厂建立一个ADC生产车间，并于2024年初开始生产。第4工厂被称为超级工厂，面积相当于29个足球场，为目前全球最大的制药工厂。生物偶联药物具有永续的延展性，潜在市场空间将随技术进步释放。●降低传统化疗的脱靶毒性，同时提高药效，兼顾安全性和疗效，目前近一半免疫疗法+化疗可被免疫疗法+ADC取代。●ADC治疗领域将从癌症拓展至心血管、糖尿病、自身免疫、感染、神经退行、罕见病，治疗线也将进入一线治疗并扩展到癌症的早期阶段。●万物皆可偶联，从ADC到XDC有无尽组合的可能，新型有效载荷、连接子、抗体（或其他种类载体）及偶联方法，将产生广泛的潜在生物偶联药物，为各种治疗场景提供多样化选择。资料来源：药明合联招股书 02 、XDC宇宙XDC正在变成现实。截至5月底，全球有134款XDC产品（不包括ADC）正进行临床试验，其中56款处于I期、64款处于II期、 14款处于III期。大量处于临床开发的XDC产品专注于新兴靶点，针对未满足的临床需求显示出巨大潜力。预计未来5年内将有17款XDC（不包括ADC）获得批准。超越ADC。药明合联已进行60个非ADC发现项目及10个非ADC的整体项目研发。XDC中的X（载体）：除单克隆抗体（即ADC中的A）外，拟进一步建立处理抗体片段、纳米抗体、双特异性抗体、多肽及合成聚合物（如纳米粒子）的能力，以改善患病细胞或器官特异性靶向。XDC中的D（有效载荷）：计划评估具有不同作用机制的其他类型的药物，包括核苷酸、类固醇、鳌合物、生物素、酶或靶向蛋白降解剂（PROTAC）。计划进一步探索标记和报告基团的结合，如标记和成像应用中的荧光团。XDC中的C（偶联）：迭代更新偶联创新技术，以增强XDC的稳定性、同构型以及放大及生产效率。XDC的探索，首先将化学药物以外的各种有效载荷与抗体偶联，然后进一步将抗体以外的各种载体与各种有效载荷偶联。除传统的细胞毒素外，目前有超过7种具有新型机制的不同类型有效载荷被纳入ADC设计中。RDC（放射性同位素偶联抗体）是放射性药物领域的一种新型疗法，利用放射性同位素发射治疗性辐射，对细胞造成损伤，而靶配体选择性地结合靶细胞上的特异性标记物，从而在各种适应症的靶向特异性方面显示出明显的优势。商业化表现优异，诺华拥有两款获批的治疗性RDC，Pluvicto于2022年获得批准，并在上市首年实现2,7亿美元的销售额。2023年3月，诺华向Bicycle投资17亿美元，用于合作开发新型RDC候选药物。PDC（多肽偶联药物）成为继ADC之后的下一代靶向疗法，可增强细胞渗透性，提高疗效及降低脱靶毒性。诺华开发的放射性同位素偶联多肽Lutathera于2018年获得FDA批准，2022年实现4.71亿美元销售额。IgG抗体是使用最广泛的ADC载体，研究人员正积极通过消除Fc片段缩小IgG抗体的大小。双特异性抗体技术也在为ADC打开新的可能性。Trop 2 ADC结构设计对比资料来源：科伦博泰招股书、国家知识产权局、招商证券 03 、ADC中国势力如果说中国已成为ADC领跑者，没有丝毫夸大。ADC作为工程抗体，正好契合国内企业擅长改良式创新、组合式创新的特点。ADC对外授权交易数量，2022年至2023年5月，中国共有35笔交易，美国共有25笔交易。2022年以来10家中国创新药企达成14项ADC对海外授权交易，合计220亿美元。不过，中国创新药企在ADC技术的原创性和代际更迭上尚需努力。第三代ADC采用定点偶联技术：获得的产物均一性高并且可降低杂质带来的毒性及不稳定性，具有同质DAR（药物抗体偶联比）的ADC可提升药代动力学表现，确保药物在全身的最有效递送及分配；使用全人源化抗体，而不是嵌合抗体，有助于最大限度地减轻免疫原性问题；采用高效有效载荷，从而进一步提高疗效，DS-8201使用拓扑异构酶I抑制剂载荷(DXd)优于微管抑制剂MMAE，在血液中半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用产生，具有较高的膜穿透性，释放后可穿透至邻近肿瘤细胞，通过旁观者效应发挥杀伤作用。还在做二代ADC的，有没有可能止损？ADC之外的XDC，上市公司少有涉及，主要是一级市场初创Biotech在探索。星联肽（2022年成立）聚焦多肽偶联药物研发，靶向Nectin-4的PDC产品SC-101预计2024年进入I期临床。迦进生物（2022年成立）从事小核酸偶联药物研发，以偶联方式实现小核酸的肝外递送，首个产品将聚焦单基因遗传病。主流源生物（2021年成立）聚焦多肽创新药物研发，拥有多肽偶联药物和双特异性多肽药物研发平台，核心产品是一款靶向CXCR4的多肽偶联药物MB1707，正在美国和澳大利亚开展1期临床试验。晶核生物（2021年成立）专注于核素偶联药物研发，已在肿瘤领域建立多个产品管线。核欣医药（2020年成立）开发放射性核素偶联药物（RDC），弼领生物（2021年成立）研发新型纳米药物和精准纳米递送技术。科伦博泰是今年生物科技IPO大热门，碰巧在上市前夕发生第一三共/阿斯利康TROP2 ADC药物DS-1062受挫事件。DS-1062治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的三期临床数据，未给出PFS、OS更明确的说明，并且在试验中有部分患者死亡。科伦博泰最核心的管线SHK264也是TROP2 ADC，已进入临床III期，海外权益以14亿美元授予默沙东。SHK264结构设计跟随吉利德Trodelvy。抗体均为为hRS7，Payload（有效载荷）均选择喜树碱衍生物。Trodelvy使用可水解的CL2A型连接子，SKB-264连接子的结构与CL2A高度相似，可能是在CL2A的基础上进行修饰的。两者的DAR值也非常相近，分别平均为7.6与7.4，好在拉开与DS-1062的差别——SHK264选择的抗体、连接子均不同于DS-1062。不过，SHK264用于治疗非小细胞肺癌患者的II期拓展研究结果显示，主要治疗相关不良事件(TRAEs)为血液学毒性，三级以上的药物相关不良反应达67%。Trop-2 ADC能否拿下大适应症NSCLC，还有待验证。科伦博泰现有核心管线的研发核心薛彤彤、蔡家强、肖亮已在2021年5月出走，创办宜联生物。希望科伦博泰证明平台的力量，不再重演贝达药业2017年7位高管离职后，自主研发难以为继的遗憾。

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当XDC遇上纳米技术，将碰撞出怎样的火花？丨专访弼领生物创始人张富尧博士_腾讯新闻

当XDC遇上纳米技术，将碰撞出怎样的火花？丨专访弼领生物创始人张富尧博士

▎药明康德内容团队报道

抗体偶联药物（ADC）能对癌细胞进行精准打击，被称为“魔法子弹”。这种革命性的新药研发类型自诞生以来就是医药行业的关注焦点之一，也由此衍生了多种新型药物偶合物（XDC）。与此同时，这类药物的开发仍然存在诸多挑战，包括复杂的药代动力学、不可避免的毒副作用、低渗透性、递送效率较低等等，这些挑战也成为了当下新锐公司致力于攻克的方向，弼领生物就是其中之一。

弼领生物成立于2021年，专注于抗肿瘤领域，致力于研发各类XDC，并希望利用纳米技术解决这类药物的精准递送挑战。那么，当XDC与纳米技术相遇，将会碰撞出怎样的火花？弼领生物的新药研发模式和技术将有望解决XDC开发中的哪些瓶颈？带着这样的问题，药明康德内容团队近日专访了弼领生物创始人、董事长兼首席执行官（CEO）张富尧博士。张富尧博士拥有高分子材料和工程专业博士学位和有机化学博士学位，在新药研发、药物合成工艺、原料药的生产和质量控制管理、创新药物偶合物、纳米药物递送以及高端药物辅料等方面均有丰富的研发经验。

图片来源：弼领生物提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：在弼领生物所致力的抗肿瘤领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？

张富尧博士：抗肿瘤领域长期存在未被满足的临床需求，一些难治型肿瘤比如胰腺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、脑胶质瘤等仍然缺少治疗药物。抗体偶联药物（ADC）是当下热门的新药开发形式之一，代表了肿瘤治疗的重要进步，但也存在诸多挑战，尤其是递送挑战。据报道，ADC类产品的整体递送效率约为0.5%左右，极大限制了其发挥更大的临床价值。

药明康德内容团队：贵公司的新药开发模式和研发管线有助于解决这些挑战吗？它与现有方法有何区别？

张富尧博士：弼领生物专注于开发各类新型药物偶合物（XDC），并针对性解决这类药物存在的各类挑战，尤其是递送挑战。我们知道，ADC到达肿瘤细胞内要依次经过四个主要的生理屏障：其一是血液屏障，它需要在血液中保持稳定、有较长的半衰期；其二是肿瘤血管屏障，这个过程中，我们希望更多的药物分子穿越肿瘤微环境中血管内皮细胞与内皮细胞的间隙，渗透到肿瘤组织并在此富集；其三是肿瘤基质屏障，即穿越致密的肿瘤基质并向肿瘤深部进行渗透；最后一步是细胞屏障，即药物与肿瘤细胞表面的抗原结合，通过内吞作用进入细胞内部并释放出细胞毒性药物，诱发癌细胞的凋亡。这个过程就好比一场接力赛，“四棒”均衡才能取得更好的结果。而目前ADC产品设计更多将重点放在第一步和第四步，对中间两个过程的关注和研究较少，进而影响到药物最终的递送效率。

事实上，中间两个步骤可以很大程度上归因于“尺寸效应”，通过研发小尺寸纳米药物有望解决肿瘤穿透性的挑战。在弼领生物，我们针对性提出“小纳米偶合物”的概念，即结合纳米技术和偶合物的概念研发小纳米尺寸的偶合物。ADC是一个10纳米左右的颗粒，其结构包括了抗体、连接子和药物载荷。进入血液以后，抗体部分的赖氨酸残基质子化后，形成带正电荷的颗粒，这样的颗粒容易跟血液中的带负电的蛋白形成蛋白质冠，颗粒会像滚雪球一样逐渐增大，大尺寸的蛋白质冠很难渗透出肿瘤血管内皮细胞的间隙，更难穿过基质网对肿瘤深部进行渗透。而中性、稳定的小尺寸纳米偶合物与蛋白的结合率非常低，可以避免上述问题的出现。

此外，考虑到药物的血液稳定性，药物颗粒的尺寸不能小于6纳米，否则很容易被肾小球滤过清除。弼领生物的特有技术可以制造尺寸大于6纳米的纳米颗粒，同时维持小尺寸的性质，它们更加有效地通过肿瘤血管屏障和基质屏障，在增加血液稳定性的同时维持较好的肿瘤渗透性，进而提高递送效率。

药明康德内容团队：要实现您所说的“小纳米偶合物”的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？

张富尧博士：每一项新技术都会面临新的挑战，具体到我们在做的小纳米偶合物，它的释放机制如何？如何平衡利用好旁观者效应、平衡胞内释放和胞外释放，从而提高药物疗效？临床前动物实验的良好结果如何在人体临床试验中实现有效的转化？这些挑战都需要创新创业者在实践过程中逐一解决。

针对这些挑战，弼领生物提出了“四新结合”的创新药物研发模式，即“新材料+新技术+新设备+新药物”。首先，弼领生物已经组建了涵盖生物、化学、材料、工程、纳米技术等多学科交叉融合的研发团队，在纳米药物以及偶联药物领域有深厚的积累和丰富的产品转化能力。此外，我们已经建立了三个技术平台：其中，药物偶合物自组装纳米技术平台研发的小纳米尺寸的偶合物有望解决肿瘤组织渗透率低的挑战，而目前我们管线产品的临床前数据也已经印证了这一点；小分子-小分子自组装纳米技术平台能够形成纳米尺寸药物，解决目前一些药物载荷在水溶性方面的挑战；纳米药物连续制造平台则能实现纳米药物的连续、稳定生产。在这些人才和创新技术等的加持下，我们有信心全程打通纳米药物研发-转化-生产的多重壁垒，打造具有差异化且极具全球创新性的新药研发管线。

药明康德内容团队：您为什么会选择在纳米药物领域创业？创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？

张富尧博士：纳米药物有多种形式，也已经在新药开发领域有非常多成功案例，比如纳米白蛋白紫杉醇、伊立替康脂质体以及在脂质纳米颗粒（LNP）载体在RNA疗法中的应用等等。这类药物有诸多优点，比如：进入血液中可快速分布，使得其血液暴露量较低、血液毒性相对可控；组织靶向性较高，可在肿瘤组织高度富集；长循环，具有缓释、长效的特性。另一方面，中国的学术界、新药研发界也对纳米药物尤其是纳米药物递送方面有较深的研究，这是我们的优势所在。然而纳米药物总体的转化效率较低，学术研究与临床转化之间仍有较大的差距。

我本人的专业背景是高分子材料和工程，此后在有机合成药物研发领域有20年的经验，所以希望利用弼领生物平台，将高分子材料与药物研发相结合，由此也确立了专注于研发新型纳米药物的方向。当然挑战也在于此，如何最大程度发挥纳米药物的优势，我们还有很多转化医学方面的挑战需要克服。

药明康德内容团队：展望未来几年，预期贵公司在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？

张富尧博士：今年我们预期会有两个产品获得临床试验（IND）批准，并进入1期临床研究。未来我们预计每年有1~2个临床前候选化合物（PCC）以及至少有一个项目进入临床；4~5年后，我们希望弼领生物的药物能进入大型注册性临床研究或商业化阶段，实现真正为患者提供新的治疗选择。

药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是什么？

张富尧博士：中国创新药研发一定会沿着真正寻求差异化的方向发展，同时与国际化的大型药企之间的差距将会缩短。未来5~10年，中国创新药领域将会有越来越多潜在“first-in-class”新药诞生。至于创新的机会，在我看来，首先是新的作用机制出现，当然这与基础研究的突破息息相关。其次，多学科的交叉融合将改善当下创新药的研发形式、给药方式、递送系统等，我认为这将会碰撞出令人意想不到的创新成果。

药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？您认为怎样的合作才能更好地促进创新？

张富尧博士：近十多年以来，中国涌现出越来越多的Biotech公司，弼领生物也是其中之一。对于刚刚创立的公司，形成全链条的药物研发几乎是不可能的，在注重药物的前期设计、研发这些核心能力的基础上，寻求与CDMO公司的合作是必经之路。我个人更喜欢相互信任、相互陪伴、共同成长的长远合作模式。在我看来，刚刚诞生的Biotech公司就像一个小孩子，各方面的抗风险能力较低，因此在不同阶段采取不同的合作模式，陪它“慢慢长大”，才能更好地促进行业整体创新。

药明康德内容团队：在抗肿瘤治疗领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？

张富尧博士：在抗肿瘤新药研发领域，我认为未来有三个趋势：百花齐放、科学联用、相辅相成。首先会有非常多的新药研发类型出现，通过联合治疗形成协同效应。至于变革性疗法，在我看来：首先，肿瘤疫苗的出现可能会彻底改变我们对肿瘤治疗药物的依赖，为整个行业带来革命性变化；其次，药物精准递送将会在抗肿瘤新药研发中扮演越来越重要的作用。

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动到实时临场感：探索实时互动技术的新世代！-百度开发者中心文章问答开发者资源云+AI应用平台运营支持开源项目社区登录|注册开发者热搜人工智能云原生AI应用推荐人工智能数据库飞桨PaddlePaddle云计算云原生超级链百度安全物联网大数据开源技术开发者企业服务更多内容从线上互动到实时临场感：探索实时互动技术的新世代！作者：JC2024.02.23 12:44浏览量：1简介：随着技术的发展，实时互动体验已经成为我们日常生活的一部分。本文将通过XDC 2022的视角，深入探讨实时互动技术的最新进展和未来趋势，以及如何将其应用于实际场景中。在过去的几年里，我们见证了线上互动的飞速发展，从简单的文字聊天到高清视频通话，再到虚拟现实和增强现实技术的广泛应用。然而，随着人们对沟通体验的需求不断提高，实时互动技术正迈向一个全新的世代，即实时临场感时代。在XDC 2022大会上，实时互动技术成为了一个备受关注的焦点。与会者们深入探讨了如何通过最新的技术手段，实现更加逼真的实时互动体验，让人们在沟通中感受到前所未有的临场感。要实现实时临场感，我们需要借助一系列先进的技术手段。其中包括超低延迟通信技术、高保真音频和视频传输技术、以及精细化用户感知技术等。这些技术将共同作用，为我们带来更加沉浸式的沟通体验。在实际应用中，实时临场感技术可以被广泛应用于各种场景。例如，在在线教育领域，学生和老师可以通过实时临场感技术进行面对面的交流，提高学习效果；在医疗领域，医生可以通过实时临场感技术远程诊断患者病情，提供更加精准的治疗方案；在游戏领域，玩家可以通过实时临场感技术体验更加真实的游戏场景，提高游戏体验。然而，要实现实时临场感技术的大规模应用，我们还需要解决一些关键问题。其中包括如何降低通信延迟、如何提高音视频传输质量、如何精细化用户感知等。针对这些问题，我们需要不断探索和创新，推动实时互动技术的不断发展。总的来说，实时临场感技术为我们带来了前所未有的沟通体验。通过XDC 2022的视角，我们可以看到实时互动技术的无限可能和广阔前景。在未来，我们期待实时临场感技术能够在更多领域得到应用，为我们的生活带来更多的便利和乐趣。同时，我们也期待更多的研究者和开发者能够加入到实时互动技术的探索和创新中来，共同推动这一领域的发展。在走向实时互动技术新世代的道路上，我们将面临许多挑战和机遇。让我们一起携手前进，共同创造一个更加美好的未来！

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